通过流变研究提高制剂性能
Calliste Scholl | Julienne Regele
2024 年 3 月 11 日
从制剂开发到商业制剂的进展取决于最终药物的剂量强度、内在稳定性和蛋白质自结合的程度。1 这是因为药物的研发已进入最后阶段。对药物在实际生活条件下的有效性和稳定性进行评估至关重要。近年来,高浓度抗体产品 (HCAP) 因其众多独特的优势而在治疗领域日益受到欢迎。
HCAP 的优势
市场上大多数抗体药物溶液均在医院环境中通过静脉给药输送给患者。HCAP 将为通过皮下注射进行疾病治疗提供机会。皮下给药产品的最大容量为 2 ml。1在此容积下,HCAP 可输送更大量的蛋白质,并可实现在医生诊所或患者家中给药。总体而言,与静脉给药相比,皮下给药可方便患者、减轻医护人员的负担且易于使用,该方法可减少住院或住院费用,并可降低治疗成本。1
HCAP 允许患者自行皮下给药,使患者在管理用药计划方面拥有更大的灵活性和自由度,并可让患者在管理慢性疾病的同时过上更正常的生活。1 这对于需要长期用药来控制慢性疾病的患者尤其有益,并可确保患者在治疗期间的依从性。1
最后,HCAP 提供更实惠的制造和物流成本。1 在生产过程中,原料药被提高浓度、冷冻,然后运送到药品灌装完成地点。1 由于 HCAP 每单位体积的原料药具有较高的蛋白质浓度,因此与较低浓度溶液相比,运输、储存和库存管理的成本显著降低。
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HCAP 的组成和稳定性
HCAP 在推进药物制剂开发方面具有多种优势。然而,为确保其有效的治疗用途,药物的成分和稳定性必须在治疗中使用的条件下表现出色。为确定药物的适用性,可测量药物的聚集、pH 值、渗透压、稳定性和粘度。通常,药物最好具有较低的聚集性,因为任何聚集均可导致药物疗效和稳定性的降低。2 其次,药物在未电离且不能自由渗透细胞膜时具有最佳的吸收效果。3 因此,所需的 pH 主要取决于治疗目标位置。3 第三,药物最好具有较高的渗透压,这样可以向预定区域输送更多的药物。4 第四,如上所述,抗体本身必须足够稳定,能够在注射和不同的身体条件下保持活性,因为对抗体稳定性的任何影响都会降低其疗效。最后,粘度可被视为最重要的稳定性测量指标之一。具体而言,在将抗体配制为浓缩溶液 (> 100 mg/mL) 的 HCAP 中,由于短程蛋白质-蛋白质相互作用,预计溶液的粘度会呈指数级增长,超出皮下注射的药学可接受范围。1 这些蛋白质-蛋白质相互作用会造成更大量的蛋白质聚集,并严重降低其整体稳定性和递送至目标位置的能力。1 因此,在可能的情况下,利用粘度测量来确定并限制蛋白质相互作用至关重要,这样才能提高稳定性和功效。
粘度测量在测量蛋白质-蛋白质相互作用中的优势
测量流变特性可为了解特定抗体的稳定性提供重要信息,并且流变特性与蛋白质-蛋白质相互作用的水平更为密切相关。最近,一项研究评估了 NaCl 对非特异性蛋白质-蛋白质相互作用的影响,以及它如何影响制剂的稳定性和粘度。5 蛋白质与蛋白质之间净相互作用的性质不仅随 NaCl 浓度的变化而变化,也随抗体浓度的变化而变化。因此,从稀释和浓缩抗体样品中测量的参数可能会导致对抗体制剂稳定性的不同预测。5 这再次强调了在制剂开发阶段使用粘度测量来评估抗体稳定性和性能的潜在益处。
开发成功的 HCAP
总之,药物从制剂开发到商业化制剂的过程中会存在多种多样的需要。然而,HCAP 似乎是最有希望实现高效进展的方法,这主要是因为它能够提供高剂量浓度,可为任何患者在任何场所进行皮下给药,且成本较低。在测试这些 HCAP 时,正确评估其成分和稳定性对于确定实际应用中的成功与否非常重要。具体而言,已证明使用流变仪进行粘度测量可准确确定蛋白质-蛋白质之间的相互作用。因此,研究人员利用流变来促进药物开发进程并确保其抗体产品具有适当的稳定性和行为非常重要。