较高的亲和力与选择性是药物分子的两种本质属性。由于键合亲和力由焓和熵的贡献之和决定,因此获得极高亲和力就需要优化这两个值对键合的贡献。一种有效方法需要准确预测特殊相互作用和化学官能团对键合的焓与熵的贡献。尤其是对那些属于结构和功能相关蛋白质大家族的靶标而言,选择性难以实现。在先导化合物优化过程中提高选择性的方法主要有两种:1) 引入化学修饰,将对靶标的亲和力提高至高于非靶标分子的程度;以及 2) 引入化学修饰,真正降低对非靶标分子的亲和力。当两种条件同时适用时,可获得极高选择性。
为获得极高亲和力与选择性并删除/广泛程度扩大键合力而非疏水性的影响,需要对焓驱动力进行优化。
热动力学分析为达到亲和力与选择性目标提供了合理策略。